VII. szemeszter, 3. előadás – 2005. szeptember 26.

SZABÓ CSABA

KAMIKÁZE MOLEKULÁK: A SZABADGYÖKÖK BEFOLYÁSOLÁSA A C-VITAMINTÓL A VIAGRÁIG

A szabadgyökök olyan oxigén vagy nitrogén alapú molekulák, amelyek kémiai tulajdonságaik révén megtámadhatnak különféle kulcsfontosságú fehérjéket vagy akár a DNS-t. A szabadgyökök szerepének megértése valóságos forradalmat jelent az orvostudományban, és alapjaiban változtatta meg a betegségek kialakulásával és kezelésével kapcsolatos felfogásunkat. Napjainkban a laikus közönség is fokozottan érdeklődik a szabadgyökök iránt, táplálkozási aspektusokból, az öregedés élettanával összefüggésben, valamint a szív- és érrendszeri betegségekkel kapcsolatosan. Az előadás a tudományos eredmények bemutatásán túl bizonyos gyakorlati alkalmazásokat is érint.

I. A SZABADGYÖKÖK TERMELŐDÉSE ÉS ÉLETTANI SZEREPE

A szervezetben a molekulákat alkotó elemeket páros számú elektronokból álló kötések kapcsolják össze, amelyek a molekula stabilitását biztosítják. Ezek a molekulák a békés egymás mellett élés elveit követik, nem reagálnak más molekulákkal, vagy csak nagyon jól szabályozott körülmények között. Bizonyos esetekben azonban "vadabb", reaktívabb molekulák is termelődnek. Ezek a páratlan elektront tartalmazó molekulák, amelyeket szabadgyököknek nevezünk, rendkívül labilisak, reaktívak és a páros állapot visszaállítására törekednek. E célból más molekulákkal gyorsan és előszeretettel lépnek kapcsolatba. A folyamat végeredményben ahhoz vezet, hogy a szabadgyök megsemmisül a reakcióban, de a szabadgyök-reakció a célmolekula struktúrájában és funkciójában változást okoz. Ezeket az agresszív, kérészéletű molekulákat hasonlíthatnánk a második világháborús japán kamikáze harcosokhoz, akik repülőgépükkel megcélozták az ellenséges hajókat és beléjük csapódtak, ami által megsemmisültek, de az ellenség soraiban is jelentős károkat okoztak. Hasonlóan a kamikáze repülőgépekhez, a szabadgyökök a célponthoz képest viszonylag kisméretűek, gyorsan haladnak, nagy távolságokra juthatnak el és a célmolekulában jelentős hatásokat hoznak létre.

A szabadgyökök az elvesztett elektronjaikat a környező szövetekből próbálják pótolni, elektront vonnak el, ezzel különféle biológiai molekulákat (zsírokat, fehérjéket és a genetikai állományt, a DNS-t) károsítva. E folyamatok eredménye a sejtek szétesése és a szövetek károsodása lehet. 

Alapvetően a szabadgyököknek két nagy csoportja van, az oxigén és nitrogén eredetű szabadgyökök. Oxigén eredetű szabadgyök például a szuperoxid gyök, amely többek között a mitokondriális légzés során az oxigénmolekulából származhat, és a hidroxil gyök, amely egyebek mellett a szövetekben lejátszódó gyulladásos reakciók során keletkezhet. A nitrogén eredetű szabadgyökök legfontosabb példája a nitrogén-monoxid szabadgyök (NO). Vannak olyan vegyületek is, amelyek nem rendelkeznek párosítatlan szabad elektronnal, de mégis reaktívak, és képesek biológiai molekulákkal reakcióba lépni (pl. a hidrogén-peroxid, a hipoklórossav vagy a peroxi-nitrit nevű vegyületek). A szabadgyökök és oxidánsok egymásba átalakulhatnak és esetenként önfenntartó szabadgyök-láncreakciókat is beindíthatnak. A jelen előadás szempontjából a szabadgyökök és oxidánsok biokémiai jellege kevésbé fontos, mint azok a reakciók és biológiai hatások, amelyeket létrehoznak.

A szabadgyökök alapvetően a szervezetben végbemenő anyagcsere-folyamatok során keletkeznek, vagy speciális fehérjék (enzimek) által, vagy pedig fehérjementes biokémiai reakciókban. Oxidánsok és szabadgyökök külső forrásból is bejuthatnak a szervezetbe, például környezeti ártalmak (kipufogógáz, ionizáló sugárzás, dohányzás, erős napfényhatás, számos méreg és gyógyszermérgezés során stb.) révén. A szabadgyök-reakciókat a szervezet minden sejtjében leírták, de a legfontosabb célszervek közé a szív és az erek, az agy és az idegek, a bél, a vese, a máj és a tüdő tartozik.

Annak ellenére, hogy a szabadgyökök hatásai kémiai reaktivitásukból kifolyólag szabályozatlannak vagy szabályozhatatlannak tűnnek, a szervezet megtalálta a módot arra, hogy a szabadgyököket felhasználja saját céljaira. Az oxigén eredetű szabadgyököket például a szervezet arra használja, hogy elpusztítson velük a szervezetbe behatoló káros mikroorganizmusokat. A fehérvérsejtek odasietnek a behatoló mikroorganizmusokhoz és hirtelen nagy mennyiségű oxidánst, szabadgyököket és más reaktív vegyületeket szabadítanak fel a célsejt szomszédságában (oxidatív burst) amely a célsejtet megöli, de sokszor a fehérvérsejt sem éli túl a folyamatot.

Az egyik sejtkárosító vegyület, amelyet a fehérvérsejtek termelnek, nem más, mint a hipoklórossav, amely kémiailag megegyezik a hipóval, ezzel a közismert fertőtlenítésre használt kémiai anyaggal. Egy másik, lényeges sejtkárosító szabadgyök, amelyet a fehérvérsejtek termelnek, a szuperoxid gyök. A fehérvérsejtekben (pontosabban annak egyik fajtájában, a neutrofil granulocitában) a szuperoxid termelésére egy speciális enzim szolgál, amelyet NADPH-oxidáznak hívunk. A neutrofilek szuperoxid-termelésének fontos szerepe van a behatoló baktériumok elleni küzdelemben, amit az is bizonyít, hogy van egy ritka örökletes betegség (krónikus granulomatózus betegség, minden félmillió emberből egy esetben), amelyben a NADPH-oxidáz egyik alegysége hiányzik, és ezért e betegek fehérvérsejtjei képtelenek szuperoxid gyök termelésére. Az ilyen betegekben a baktériumok és gombák elleni védekezés legyengül, és emiatt visszatérő, sorozatos fertőzések alakulnak ki, amelyek súlyosak, esetenként halálosak is lehetnek.

II. A NITROGLICERINTŐL A VIAGRÁIG

A nitrogén eredetű szabadgyökök közül a nitrogén-monoxid kevésbé sejtkárosító hatású, és a biológiai életideje is viszonylag hosszú (másodpercekben mérhető), ezért ezt a molekulát a szervezet másodlagos hírvivőnek, vagyis biológiai jelzések közvetítőjének használja fel a szív- és érrendszerben, de az agyban és az idegrendszer számos területén is. A NO-ot egy specializált enzimcsalád, a nitrogén-monoxid-szintetáz (NOS) termeli. A NO biológiai szerepeinek felismerése az utóbbi évtized egyik legfontosabb felfedezése volt, amelyért 1998-ban három amerikai kutató Nobel-díjat kapott. Egyikük, Robert Furchgott izolált érdarabkákon folytatott gyógyszertani kutatásokat. 1980-ban azt az alapvető megfigyelést tette, hogy az erek, abban az esetben, ha a belső faluk épségben maradt, az acetil-kolin nevű hormon hatására értágulattal válaszolnak, míg ha az erek belső falát megsértette, akkor ez az értágító hatás elmaradt. Az erek belső falában van egy speciális sejtréteg, amelyet endotélnek hívunk. Ezen sejtek képesek a nitrogén-monoxid szabadgyök termelésére, amely az értágító hatást közvetíti az erek falát alkotó izomsejtekhez. Ez a megfigyelés (amellett, hogy újra csak bizonyította, hogy még a 20. sz. végén is lehet rendkívül egyszerű módszerekkel nagyszabású megfigyeléseket tenni az orvostudományban, valamint azt is, hogy akár még egy 60 éves kutató is tehet Nobel-díj értékű megfigyelést a laboratóriumban) forradalmat indított el a szív- és érrendszer kutatása területén. Ma már jól tudjuk, hogy az endotél a nitrogén-monoxid szabadgyök termelése révén (valamint más hormonok, pl. a prosztaciklin termelése révén - ezért a felfedezésért az angol John Vane kapott Nobel-díjat 1992-ben) az ereket folyamatosan nyitott állapotban tartja, valamint megakadályozza azt, hogy a vérben keringő sejtek (fehérvérsejtek, vérlemezkék) hozzátapadjanak az erek belső falához. A folyamat molekuláris alapja az, hogy a nitrogén-monoxid eljut az izomsejtek belsejében elhelyezkedő, guanilát-cikláz nevű enzimhez, és a sejtek belsejében egy másodlagos hírvivő, a ciklikus GMP szintjét emeli, amely végeredményben a nitrogén-monoxid hatását közvetíti a célsejteken.

Az érpályának azon területein, ahol az endotélsejtek károsodnak, az általuk kifejtett értágító hatás megszűnik, az erek összehúzódnak, a keringő vérlemezkék összetapadnak, aktiválódnak és eltömik az ereket. Amennyiben ezek a folyamatok a szív koszorúsereiben zajlanak le, az eredmény szívinfarktus lehet, ha pedig az agyat ellátó erekben folynak, agyvérzés lehet a következmény.

Mindebből látszik, hogy az endotélsejtek működésének minősége alapvető fontosságú a szív- és érrendszeri betegségek kialakulása szempontjából. Számos betegségben károsodik az endotélsejt működése - ilyen például a magas vérnyomás, az érelmeszesedés, a dohányzás, a cukorbetegség (ahol önmagában a vér emelkedett vércukorszintje károsítja az endotélsejtet), de a normális öregedés során is megfigyelték, hogy csökken az endotélsejtek működése. Az endotél károsodása érszűkületre, vérlemezkék kóros aktivációjára és értorlaszok kialakulására hajlamosít, és ezáltal szívinfarktust és agyvérzést okozhat.

A nitrogén-monoxiddal kapcsolatos kutatások vezettek el az impotencia kezelésében forradalmi változást hozó szer, a Viagra kidolgozásához is. (Az 1998-as Nobel-díj egyik nyertese, Loius Ignarro főleg az ezzel kapcsolatos kísérleti munkájáért kapta a díjat.) Mi köze a nitrogén-monoxidnak az erekcióhoz? Ugyanúgy, ahogy az erek belső falában az endotélsejtek nitrogén-monoxidot termelnek, erekció során a pénisz izomsejtjeit beidegző idegek is nitrogén-monoxidot szabadítanak fel, és ez a folyamat (illetve ennek hatására a barlangostestek vérrel telítődése) vezet az erekcióhoz. Impotencia során ez a folyamat károsodik, és túl kevés nitrogén-monoxid szabadul fel. Mint már említettem, a nitrogén-monoxid hatásait a célsejten a ciklikus GMP közvetíti. Van a szervezetben egy enzim (ciklikus GMP-foszfodieszteráz), amelynek az a feladata, hogy a sejt ciklikus GMP-jét lebontsa. A Viagra gátolja ennek az enzimnek a működését és ezáltal megnöveli a ciklikus GMP szintjét a sejtben, ami az erekció során termelődő nitrogén-monoxid biológiai hatását meghosszabbítja. (Érdekes megjegyezni, hogy eredetileg a Viagrát szív- és érrendszeri gyógyszernek tervezték bevezetni, és a kipróbálás során figyelték meg a betegeken a szer e váratlan, előnyös "mellékhatását").

A fentiekből kitűnik, hogy a nitrogén-monoxidnak fontos szerepe van az egészséges szervezet működésében, például az érrendszer területén. De az is előfordul, hogy "túl sok lesz a jóból". Az az enzim, amely a nitrogén-monoxidot termeli, különféle formákban fordul elő a szervezetben, és gyulladás során számos sejtben megjelenik egy speciális, gyulladásos formája (indukálható nitrogén-monoxid-szintetáz), amely a behatoló mikroorganizmusok elpusztítására szolgál. (Ilyen szempontból hasonlatos a már említett, fehérvérsejtekben előforduló NADPH-oxidáz enzimhez, amely szuperoxidot termel). A túlzott mértékben termelődő nitrogén-monoxid azonban képes arra, hogy túlzott mértékben tágítsa az ereket. Ezért például a szeptikus sokkban (súlyos, több szervre kiterjedő gyulladásban) szenvedő betegek ereit túlzottan tágítja, ami életveszélyes vérnyomásesést okoz. Ilyen esetekben olyan szerekkel, amelyek a nitrogén-monoxid túltermelődését gátolni képesek, ezt a vérnyomásesést vissza lehet fordítani. 

A nitrogén-monoxidot az idegsejtek is termelik. Normális esetben az agyban a nitrogén-monoxid termelődésének szerepe van olyan élettani folyamatokban, mint például a memória kialakulása. Nagyon érdekes az is, ahogy a nitrogén-monoxid részt vesz az agyi működések és az agyi véráramlás kapcsoltságának fenntartásában. Az agyban ugyanis nem minden régió kap egyformán vért: azokhoz az agyi területekhez, amelyek több munkát végeznek, több vér jut. Ezt a dinamikus egyensúlyt részben a nitrogén-monoxid tartja fenn, mert a több munkát végző idegsejtek több nitrogén-monoxidot termelnek. Az agyban is érvényesül azonban a nitrogén-monoxid kettős szerepe: ha túl sok nitrogén-monoxid termelődik (pl. agyvérzés vagy epilepszia során), az már sejtkárosító hatású.

A nitrogén-monoxid szabadgyökkel kapcsolatos kutatások egyik érdekessége, hogy a nitrogén-monoxid értágító, érgörcsoldó hatását már mintegy 100 éve hasznosítja az orvostudomány (nitroglicerin, Nitromint tabletta), anélkül, hogy tudtuk volna, hogy a szervezet saját maga is képes a nitrogén-monoxid termelésére. E nitrogéntartalmú vegyületek ugyanis nem mások, mint a nitrogén-monoxid előanyagai. 

Újabban nemcsak ezeket az előbbiekben említett gyógyszereket, hanem a nitrogén-monoxidot önmagában is felhasználják értágításra. Mivel kémiailag a nitrogén-monoxid egy gáz, nitrogénmonoxid-tartalmú gázpalackokból történő belégzést sikerrel alkalmaztak olyan újszülötteknél, akiknek születés után túlzottan összehúzott állapotban voltak a tüdőereik: a belélegzett nitrogén-monoxid a tüdőereket tágította, és az újszülöttek állapotát javította. 

III. SZABADGYÖKÖK SZEREPE BETEGSÉGEK KIALAKULÁSÁBAN

A szabadgyökök gyakorlatilag minden szervben okozhatnak károsodást, járulhatnak hozzá betegségek kialakulásához. A szervezet speciális mechanizmusokkal rendelkezik a szabadgyökök semlegesítésére. Az életfontosságú folyamatok egyensúlya két esetben bomolhat meg: ha az antioxidáns rendszerek károsodnak, vagy pedig ha a szabadgyökök kórosan túltermelődnek. Mielőtt azonban az antioxidáns rendszereket ismertetném, szeretném hangsúlyozni, hogy szabadgyökök normális, egészséges szervezetben is termelődnek. A nitrogén-monoxid termelődését és élettanilag fontos szerepeit már ismertettem az előző részben. Ugyanakkor azt is fontos hangsúlyozni, hogy a normális sejtlégzés melléktermékeként viszonylag sok oxigéntartalmú gyök és oxidáns is keletkezik (pl. szuperoxid). A sejtlégzésben és a sejtek energiaraktárának, az ATP-nek a felépítésében és szinten tartásában a mitokondriumok játsszák a fő szerepet. A mitokondrium egy specializált sejtalkotó elem, amely az evolúció során épült be a magasabb rendű élőlények sejtjeibe, és valószínűleg korábban egy önálló élőlény (baktérium) volt. "Baktérium korából" számos jellegzetességét megtartotta: például van saját genetikai állománya (bakteriális DNS) és képes fehérje termelésére is. A magasabb rendű sejtek a baktériumot (mitokondriumot) saját szolgálatukba állították, és azt lehetne mondani, hogy arra használják, hogy energiát termeltessenek vele. A mitokondriumokban zajlik ugyanis az oxidatív foszforiláció (amelyet citromsav-ciklusnak vagy Krebs-ciklusnak vagy Szent-Györgyi-Krebs-ciklusnak is hívunk) 

Talán nem is lehetett volna idáig eljutni úgy, hogy Szent-Györgyi Albert nevét meg ne említsük. Szent-Györgyi, a biológiai redox rendszerek, az oxidáció, a szabadgyökök és az antioxidánsokkal kapcsolatos kutatások úttörője az egyetlen magyar orvosi Nobel-díjas, aki Magyarországon végzett kutatásaiért kapta a díjat. Nobel-díját a C-vitamin izolálásáért kapta, de ezt megelőzően a sejtek energetikai folyamatainak megismerésében is alapvető jelentőségű felfedezéseket tett, és munkássága során az izomműködés területén is maradandót alkotott. A legkésőbbi időszakában a fehérjék elektron-mechanizmusait kutatta, amely munkával (mármint annak felismerésével, hogy a fehérjék elektrontranszportot végeznek, szabadgyök-reakciók játszódhatnak le bennük, kvantum-jelenségek színhelyei lehetnek) messze megelőzte korát. Nem sokkal halála előtt ezt az ars poeticát fogalmazta meg: "Gondolj merészeket, ne félj attól, hogy hibát követsz el, ne kerüljék el a figyelmedet az apró részletek, tartsd nyitva a szemed, és légy mindenben szerény, kivéve a céljaidban".

Visszatérve a mitokondriumokra: Mint ahogy Szent-Györgyi és később Krebs megfigyelték, a mitokondriumokban lassú égés zajlik és elektronok transzportja folyik végeredményben oxigénmolekulákra, tehát víz képződik. Mindezek a folyamatok fenntartanak egy elektrokémiai potenciálkülönbséget a mitokondrium membránján, és ezt a potenciálkülönbséget használja fel az ATP-szintetáz molekula, hogy ATP-t termeljen, amely a sejt egyik fő energiaraktára. A folyamat azonban nem működik tökéletesen. Ezért az elektrontranszportban végigmenő elektronok egy része nem fut végig a transzportláncon, hanem ehelyett "lecsorog" a transzportrendszerről, és ezáltal szuperoxid szabadgyök termelődik. Mindezen folyamatok normális sejtekben is zajlanak, ahol becslések szerint az oxigén 1-3 %-ából nem víz, hanem szuperoxid gyök keletkezik.

Cukorbetegségben, amikor a magasabb vércukorszint miatt a mitokondriumok túlhajszoltan működnek (és alacsonyabb hatásfokkal), még több szuperoxid gyök keletkezik. Öregebb sejtekben is több szuperoxid gyök termelődik, és habár a mitokondriumokban számos védekező rendszer szolgál a szabadgyökök semlegesítésére, az idő folyamán kialakulnak mitokondriális károsodások (fehérjékben, illetve a mitokondriális genetikai állományban).

A szervezetnek sokrétű antioxidáns védekezőrendszere van a szabadgyökök károsító hatásának kivédésére. Alapvetően kétféle típusú védekezőrendszer van: egyrészt nagyobb molekulák (antioxidáns enzimfehérjék), másrészt kisebb molekulák (antioxidánsok és vitaminok). Ezen mechanizmusok arra szolgálnak, hogy megvédjék a szervezet sejtjeit a szabadgyökök által okozott károsodásoktól, anélkül, hogy önmaguk káros anyaggá válnának. Az antioxidánsok saját elektronjaikat adják át a szabadgyök-molekuláknak, így a romboló folyamatokat lassítják vagy meggátolják. Az antioxidáns enzimek közül az egyik legfontosabb a szuperoxid-dizmutáz nevű enzim, amely a szuperoxid gyököt semlegesíti. Egy másik enzim, a kataláz, a hidrogén-peroxidot bontja le. Egy harmadik enzim, a peroxi-redoxin, a peroxi-nitrit lebontására specializálódott. A kismolekulájú antioxidánsok közül megemlítjük a C-vitamint, az E-vitamint és az A-vitamin előanyagát (béta-karotin), valamint a glutationt. Ezen antioxidánsoknak a jelenléte vagy hiánya nagymértékben meghatározhatja, hogy a sejtekben milyen mértékű oxidatív károsodás alakul ki. Például azokban a sejtekben, amelyekben a glutation szintet kísérletesen lecsökkentettük, sokkal nagyobb mértékű fehérje- és DNS-károsodás alakul ki, mint a normális sejtekben. Ugyanakkor, kísérletesen, glutationnal vagy antioxidáns fehérjékkel vagy antioxidáns vitaminokkal meg lehet védeni a sejteket a különféle oxidatív károsodásoktól. 

Szinte nincs olyan betegség, amelyben a szabadgyökök káros hatásait ne mutatták volna ki - vagy azért, mert a gyökök túltermelődnek, vagy azért, mert a védekező mechanizmusok károsodtak. Sokszor ez a két folyamat egymásra erősítőleg hat (a műszaki tudományokban pozitív visszacsatolásos körnek hívjuk ezt a jelenséget), mert a szabadgyökök képesek arra, hogy az antioxidáns enzimrendszerek működését gátolják, illetve a szabadgyökök elfogyaszthatják, lecsökkenthetik a szervezet rendelkezésre álló antioxidánsait, és ezáltal érzékenyíthetik a szervezetet egy későbbi, második oxidáns károsodásra. Ha ezek a pozitív visszacsatolásos körök beindulnak, a sejtek "már nem gondolkoznak racionálisan", és öngyilkos folyamatok indulnak be, amelyek a károsodást tovább fokozzák.

Egy ilyen öngyilkos ciklusban a poli-ADP-polimeráz (PARP) nevű, sejtmagban elhelyezkedő fehérje játszik szerepet, amely a DNS-károsodás hatására aktiválódik, és végeredményben a sejtek energetikai raktárait (pl. a sejt NAD és ATP szintjét) csökkenti és a sejt mitokondriumait károsítja, aminek sejthalál lesz a következménye. Olyan állatok, amelyekben a PARP enzim hiányzik, vagy amelyekben a PARP enzim működését gátoljuk megfelelő gátlószerrel, védettséget élveznek a szívinfarktus vagy az agyvérzés kísérletes modelljeiben. PARP-gátló gyógyszerjelöltek jelenleg emberi kipróbálásban vannak.

A szabadgyökökkel kapcsolatos betegségek közül már említettük a szív- és érrendszeri betegségeken belül az agyvérzést és a szívinfarktust. A szabadgyököknek fontos szerepe van az érelmeszesedés kialakulásában is, ahol az érfalat károsító zsírmolekulák egyaránt forrásai és célpontjai a szabadgyök-reakcióknak. Már említettük a cukorbetegség kialakulása során azokat a folyamatokat is, amelyek a mitokondriumokat túlhajszolják, és emiatt fokozott mitokondriális szabadgyöktermeléshez vezetnek. Amennyiben a cukorbeteg sejtekben a mitokondriumok túlzott működését normalizáljuk (úgynevezett szétkapcsoló fehérjékkel), ezzel megelőzhetjük a cukorbetegség szív- és érrendszeri szövődményeinek kialakulását. A rákbetegség kialakulása szempontjából lényeges DNS-mutációk létrejöttében is jelentős szerepet tulajdonítanak a szabadgyököknek, de az még mintegy 30 év kutatás után is élénken vitatott, nem eldöntött kérdés, hogy antioxidánsokban gazdag táplálkozással csökkenthető-e a rákbetegség kialakulásának kockázata. Az ionizáló sugárzás során is jelentős szerepe van a szabadgyököknek, amelyek károsító hatása ez esetben a sugárzás vizet hasító hatásával és a felszabaduló hidroxil gyökök DNS-károsító hatásával kapcsolatos, ezért használnak gyökfogó szereket a kórházi gyakorlatban a sugárterápia káros mellékhatásainak csökkentésére. Gyakran felmerülő kérdés, hogy ezek a gyökfogó anyagok vajon nem csökkenthetik-e a sugárkezelés ráksejteket elpusztító hatását is.

IV. SZABADGYÖKÖK ÉS ÖREGEDÉS: TÁPLÁLKOZÁSTUDOMÁNYI ASPEKTUSOK

Állatmodellekben a szabadgyökök túltermelésével hoznak összefüggésbe számos, az öregedéssel járó elváltozást az időskori memóriazavaroktól kezdve a szív- és érrendszeri funkcióváltozásokon és a látásban, hallásban, illetve a szexuális potenciában bekövetkező változásokon át a haj őszüléséig és a bőr ráncosodásáig.

Mint korábban említettük, a mitokondrium által felhasznált oxigén egy része szabadgyökké alakul, és évek-évtizedek alatt bizonyos károsodások felgyülemlenek. Ennek többek között az öregedés folyamatában van szerepe: idősebb állatok vagy idős, egészséges emberek sejtjeiben kimutatható az antioxidáns rendszerek gyengülése, valamint a különféle, szabadgyökök és oxidánsok által kialakított fehérje-, zsírsav- és DNS-elváltozások. Állatokban a szabadgyökök kiiktatása az élettartam meghosszabbításához vezet. Nagy visszhangot váltottak ki azok a kísérletek, amelyekben a C. elegans nevű féregfajta életét meg lehetett hosszabbítani azáltal, ha a táptalajba nagy mennyiségű antioxidánst kevertek, vagy ha genetikailag túltermeltették benne a szuperoxid-dizmutáz és a kataláz enzimeket, amelyek az oxigén eredetű szabadgyököket és oxidánsokat hivatottak semlegesíteni. Nemrég jelent meg egy másik közlemény, amelyben azt találták, hogy azok a genetikailag módosított egerek, amelyekben a normálisnál több kataláz van (vagyis a mitokondrium által termelt hidrogén-peroxidot jobban semlegesítik a normálisnál), a normál egereknél mintegy 20 %-kal tovább élnek. Mindezek a megfigyelések arra utalnak, hogy a szabadgyökök fontos szerepet játszanak a sejtek öregedésében, és alátámasztják azokat a véleményeket, amelyek szerint antioxidánsokkal az öregedés bizonyos aspektusai ellen fel lehet venni a küzdelmet. 

Egy másik nagyon érdekes megfigyelés, amelyet emberi vizsgálatok is részben alátámasztanak, hogy minél kevesebbet eszünk (vagy legalábbis minél soványabbak vagyunk), annál tovább élünk. Azok az egerek, amelyek kevesebb szénhidrátot kaptak a tápjukban (amellett, hogy azért vitaminokkal, nyomelemekkel és ásványi anyagokkal kellőképpen el voltak látva), mint a szomszédos ketrecben levő társaik (akik viszont annyit ehettek, amennyit csak akartak), lényegesen tovább éltek. Frissebb, majmokban végzett kísérletek is hasonló hatást mutatnak. Feltehetőleg mindez azzal kapcsolatos, hogy a bevitt szénhidrát mennyisége arányos a mitokondriumok működésének aktivitásával (vagy hatásfokával), és a túlzott ételfogyasztás a mitokondriumok működésének fokozódásával és fokozottabb gyöktermeléssel jár. Ilyen szempontból, mint ahogy korábban említettük, a cukorbetegség során az emelkedett sejten kívüli cukorszint is a mitokondriális oxidánstermelést fokozó hatással jár, és ezért nem meglepő, hogy az öregedés, valamint a cukorbetegség szív- és érrendszeri tünetei meglepően hasonlóak egymáshoz (vagyis a cukorbetegség mintegy felgyorsítja az öregedés folyamatát a szív- és érrendszerben). Ezzel szemben csökkentetett szénhidrátbevitel (amelyet kalorikus restrikciónak is nevezünk) hatására a mitokondriumok működésének csökkenése (és ezáltal a csökkent szabadgyöktermelés) az élettartam meghosszabbításához vezethet. Hogy vajon van-e mindennek jelentősége az emberi élettartam esetleges meghosszabbítása szempontjából, azt egyelőre nem tudjuk. Vannak, akik 120-130 éves élettartamot emlegetnek, de van olyan kutató is, aki úgy becsli, hogy embernél a táplálékmegvonással kapcsolatos lehetséges hatások csak 1-2 évet adhatnak hozzá a maximális élettartamhoz.

Azt gondolhatnánk, hogy ha a szabadgyökök és oxidánsok ilyen károsak, és ilyen sokféle antioxidáns és gyökfogó szer létezik, akkor nyilván antioxidánsokkal és gyökfogókkal vagy ezeket tartalmazó vitaminokkal, táplálékkiegészítőkkel, gyakorlatilag minden betegséget kiválóan lehet megelőzni, illetve kezelni. Vagy mégsem? A válasz összetett. Már Szent-Györgyi is felvetette a C-vitamin példáján, hogy nagy különbség van a betegség hiánya és a szervezet tökéletes működése között. Ezzel a gondolatmenettel támasztotta alá azokat a kísérleteket, amelyeket a 30-as években a C-vitamin betegségmegelőző szerepét bizonyítandó javasolt elvégezni.

Szervezetünk az antioxidánsok egy részét nem tudja előállítani, ezért külső forrásból, elsősorban a táplálékból kell fedezni a szükségletet. Az bizonyos, hogy a már említett vitaminokban (C, E, A) gazdag táplálkozás egészségvédő hatású. Ezen hatások feltehetőleg részben ezeknek a vitaminoknak az antioxidáns hatásaival hozhatók összefüggésbe, de nem szabad elfelejteni, hogy mind a három vitaminnak az antioxidáns hatásokon kívül is vannak fontos biológiai hatásai. A C-vitamin az immunvédekezés és a molekuláris szintű kémiai folyamatok szempontjából is jelentős. Az E-vitamin a sejtfal védelmében játszik nagy szerepet, gátolja a zsírok oxidációját. A vitaminok együttes jelenléte a táplálékokban is nagyon fontos, mivel az antioxidáns rendszer több alkotóeleme egymás hatását erősítve növeli a szervezet ellenállóképességét. A C-vitamin regenerálja az E-vitamint, az E-vitamin pedig megvédi a béta-karotin kémiai kötéseit a szabadgyökök károsító hatásával szemben. Sokkal előnyösebb a vitaminok hatása szempontjából, ha a vitaminokat természetes formában (pl. zöldségekben, gyümölcsökben) fogyasztjuk, mint ha vitaminpirulákban. A zöldségekben és gyümölcsökben ugyanis számos olyan anyag van, amelyeket ugyan nem nevezünk vitaminnak, mégis fontos biológiai védőanyagok és rendelkeznek antioxidáns hatásokkal. (Például miután Szent-Györgyi kivonta a C-vitamint a szegedi paprikából, később kivont és azonosított egy másik molekulát is, amelyet P-vitaminnak nevezett el. Habár ez a molekulacsoport - amelyet ma bioflavonoidokként ismerünk - nem került hivatalosan a vitaminok közé, kifejezett antioxidáns hatással rendelkezik, és kísérletekben jelentős védő hatásokat mutattak ki róla.)

Az emberi kipróbálásban ígéretes eredményekről számoltak be nagyon magas adagban szedett (úgynevezett megadózisú) E-vitaminnal, C-vitaminnal. Angol és amerikai vizsgálatban előnyös volt az E-vitamin szedése: mintegy 25-50 %-kal csökkentette a nem halálos szívinfarktus gyakoriságát. Embereken végzett kísérletekben bíztató hatásokat találtak nagy dózisú antioxidánsokkal, például nagy dózisú E-vitamin szedése néhány hónapon át előnyösen befolyásolta az erek rugalmassági mutatóit és funkcióit. Egyes, antioxidáns-tartalmú bőrvédő termékek is, úgy tűnik, hogy hatásosak lehetnek. Ugyanakkor sok más vizsgálatban nem találtak kimutatható hatásokat, sőt helyenként a vitaminokat az étrendi dózisnál lényegesen nagyobb mennyiségben adva kedvezőtlen hatásokat okoztak. Például Finnországban a kilencvenes évek elején közel 30 000 dohányzó férfinél tüdőrák megelőzése érdekében végeztek egy vizsgálatot, amelynek során a napi szükséglet többszörösét kitevő E-vitamint és az A-vitamin előanyagát, béta-karotint adtak. A várakozással ellentétben 18 %-kal gyakoribb volt a tüdőrák, mint a kontroll csoportban. Egyértelmű, hogy további, nagy esetszámon végzett vizsgálatok szükségesek, hogy kiderüljön, melyek azok a betegségek, betegcsoportok, illetve antioxidánsok, amelyek esetében komoly hatás várható.

Megemlítendő, hogy számos hatékony gyógyszer hatása legalábbis részben nem más, mint antioxidáns hatás. Példa az n-acetil-cisztein, amelyet például a cisztás fibrózis kezelésében használnak, a Probucol, amely az érelmeszesedés előrehaladását lassítja,  a Carvedilol szívgyógyszer, az Ebselen szeléniumtartalmú gyógyszer, a Captopril vérnyomáscsökkentő, a sztatin nevű vérzsírcsökkentő gyógyszercsalád, a Deprenyl, egy originális magyar gyógyszer, amelyet a Parkinson-kór kezelésében alkalmaznak sikerrel, valamint számos tradicionális kínai gyógyszer). 

Számos kutató azon a véleményen van, hogy a klasszikus antioxidánsok (amelyek 1:1 alapon maguk is megsemmisülnek a szabadgyökkel való reakcióban vagy esetenként más, káros, másodlagos reaktív molekulát képeznek) nem eléggé hatásosak a szabadgyöktúlerővel szemben. Jelenleg fejlesztés alatt vannak olyan katalitikus alapon működő antioxidánsok, amelyek hasonlóan az autók motorjában levő katalizátorokhoz saját maguk nem változnak meg a reakciókban, hanem regenerálják magukat, és ezáltal egy molekula antioxidáns sok-sok molekula szabadgyököt képes semlegesíteni.

Nagyon fontos faktor az antioxidánsokkal kapcsolatosan a dózis kérdése. Állatkísérletes modellekben antioxidánsokkal drámai védőhatásokat lehet kimutatni számos betegségben a rákbetegségtől a cukorbetegségen és az érelmeszesedésen át a szívinfarktusig. Ugyanakkor ezen antioxidáns szerek dózisa emberre átszámolva legtöbbször az emberi megengedett dózis sokszorosa lenne. Például nyulakban az érelmeszesedés kialakulását nagy dózisú E-vitaminnal nagyon hatékonyan lehet gátolni, de emberben nem lehetséges hasonló adagolás, mert akkor a teljes táplálékbevitel 1-2 %-a E-vitamin lenne! Hasonló a helyzet a melatoninnal vagy például a zöldtea-kivonattal. Míg az állatkísérletekben a nagy adag melatoninnak vagy zöldtea-kivonatnak egyértelműen előnyös hatásai vannak, kérdéses, hogy az emberben a biztonságosan beszedhető melatonindózis ugyanezeket a védőhatásokat reprodukálhatja-e.

Nem mindegy az sem, hogy milyen típusú oxidáns termelődik, mivel egyes oxidánsokat sokkal nehezebb semlegesíteni, mint másokat (pl. a hidroxil gyök gyakorlatilag azonnal megtámad valamilyen biológiai célpontot, és nagyon nehéz dolog antioxidánssal "röptében elkapni".)

Az sem mindegy a semlegesítés szempontjából, hogy hol termelődnek a szabadgyökök és oxidánsok, sejten belül vagy sejten kívül. Időnként antioxidánsokkal éppen hogy a várttal ellentétes hatásokat lehet kapni. Az ilyen paradox hatások hátterében az is állhat, hogy a szükségesnél jelentősen nagyobb mennyiségű antioxidánsok (pl. a C-vitamin) prooxidánssá (vagyis károsító vegyületté) válhat. Mint majdnem mindenben, az antioxidánsoknál is igaz lehet az, hogy fontos a mértékletesség, és a "sok" nem biztos, hogy több, mint az "elég".

Ha az interneten rákeresünk az antioxidánsok témájára, honlapok ezreit találjuk, amelyek mind vitaminokat, antioxidánsokat és egyéb "csodaszereket" árulnak, és e szerek fantasztikus hatásait ecsetelik. Nagyon sok esetben ezek a szerek (pl. zöldtea-kivonatok, melatonin) valóban előnyös hatásúak állatkísérletekben, de az már kérdéses, hogy emberben is elérhető-e a hatásos dózis, illetve hogy milyen lehetséges mellékhatásokkal kell számolni. Úgy tűnik, hogy időnként fel-felbukkan egy-egy "csodaétel", amelynek antioxidáns jellegéről és előnyös hatásairól rengeteg közlemény lát napvilágot. A klasszikus sárgarépát, halzsírt, zöld teát és olívaolajat a szója, majd brokkoli, majd a paradicsom (a lycopene nevű aktív hatóanyaggal), sőt az áfonya és az eper követte. Friss tanulmányok az étcsokoládé (és a benne levő bioflavonoidok) előnyös hatásait írták le magas vérnyomásban szenvedő betegekben. Az nem is kérdéses, hogy sok növényi eredetű élelmiszerben van számos olyan összetevő, amely hatékonyan erősíti az emberi szervezet antioxidáns védekezési potenciálját. Ugyanakkor naiv törekvés lenne a kedvező egészségi hatás alapján valamiféle csodálatos gyógyszert, a betegséget egészséggé változtató, az életet kívánság szerint meghosszabbító panaceát felfedezni. Ezzel együtt ma már bevezetésre került a funkcionális élelmiszerek fogalma. Ezek olyan feldolgozott élelmiszerek, amelyek tápláló jellegük mellett elősegíthetnek egyes testi funkciókat. Ezen élelmiszerek csak az egészséges étrenddel és életvitellel együtt lehetnek hatásosak, nem egészségmegőrző vagy betegségmegelőző csodaszerek.

Külön meg kell említeni a híres vörösbor-effektust (vagy francia paradoxont), amelynek lényege az a statisztikai megfigyelés, hogy a közismerten sok vörösbort fogyasztó franciák védettek a szív- és érrendszeri betegségekkel szemben. Az utóbbi évek kutatásai arra a következtetésre jutottak, hogy e mögött a védettség mögött a vörösborban található antioxidáns molekulák állhatnak. Ezen molekulák közül a resveratrollal foglalkoztak legrészletesebben, amely gyakorlatilag csak a vörösborban (és esetleg még a földimogyoróban) fordul elő az emberi táplálkozásban. A resveratrol egyrészt képes arra, hogy az oxigéntartalmú szabadgyököket semlegesítse, másrészt hogy az előadás első részében említett, védő hatású, endotélsejtekből származó nitrogén-monoxid szabadgyök termelődését fokozza, harmadrészt pedig hogy egy, az endotélsejtekből felszabaduló, érösszehúzó hormon, az endotelin termelődését gátolja, és ezáltal a vérnyomást kismértékben, előnyösen csökkenti. Állatkísérletekben a gyümölcslegyek élettartamát a vörösborkivonat mintegy 10 %-kal növelte. Mint sok növény és növényi kivonat esetében, az előnyös hatásokért nem feltétlenül egyetlen molekula, hanem molekulák kombinációja (a vörösbor esetében pl. a resveratrol, a quercetin, a C-vitamin, az E-vitamin és kismértékű szelénium) lehet felelős. A vörösborral kapcsolatban ki szeretném emelni, hogy kismértékű fogyasztásról van szó (pl. napi 1 pohár). Az is lényeges, hogy különféle vörösborfajták resveratroltartalma széles határok között változik.

Az étrend mellett a sportolásról kell még említést tennünk. Mindenki tudja, hogy a sportolás egészséges. De az már kevésbé köztudott, hogy csak a rendszeres sportolásnak vannak kedvező hatásai, míg a rendszertelen sportolás még akár ártalmas is lehet. Az, hogy a sportolás milyen módon hat (amellett, hogy nyilván megelőzi az elhízást), összetettebb kérdés. Az utóbbi évek vizsgálatai kimutatták, hogy a sportolás, paradox módon, szabadgyökök és oxidánsok termelődését okozza. Azt gondoljuk, hogy éppen a sportolás során kismértékben túltermelődött oxidánsok és szabadgyökök indítanak be olyan adaptációs folyamatokat, melyek hatására a szervezet antioxidáns rendszereket aktivál. Ezek a védőrendszerek védenek meg bennünket később a súlyosabb oxidatív károsodásoktól. Bizonyos szempontból a magas hőmérséklet (pl. szaunázás) védő hatása is hasonló mechanizmussal működhet: a hőhatás többek között úgynevezett hősokk-fehérjéket indukál a sejtekben, amelyek védő hatásúak a szabadgyökökkel szemben. 

Nagyon érdekes folyamat még az úgynevezett iszkémiás prekondícionálás. E folyamat során bizonyos szerveket (pl. a szívet) ellátó koszorúsereket többször, rövidebb ideig leszorítottak, és megfigyelték, hogy a rövid leszorítások (amelyeknek önmagukban nem voltak káros hatása) védelmet biztosítottak a későbbi hosszabb vérellátásbeli zavar (vagyis a szívinfarktus) ellen. Ezt a mechanizmust emberi szívműtéteknél is sikerrel lehetett hasznosítani. A prekondícionálás sejtes mechanizmusai nem tisztázottak minden részletükben, de feltehetőleg részben itt is arról van szó, hogy a korai, kisfokú szabadgyök-károsodásra az érintett szerv sejtjeinek antioxidáns védekező adaptációja indul be.

V. A NŐI NEM MINT VÉDŐ FAKTOR A SZÍVINFARKTUS ÉS AZ AGYVÉRZÉS ELLEN

Közismert tény, hogy a fogamzóképes korban levő nők kisebb gyakorisággal válnak szív- és érrendszeri betegségek áldozatává, mint az ugyanolyan korú férfiak. Ez a védettség a menopauza után megszűnik. A hatásban a női nemi hormonok egyike, az ösztrogén játszik döntő szerepet, nem kis részben azáltal, hogy kulcsfontosságú szabadgyök-reakciókat szabályoz. Az ösztrogén egyrészt képes semlegesíteni az oxigén eredetű szabadgyököket (részben direkt módon, de főleg azáltal, hogy antioxidáns enzimeket indukál), másrészt fokozza a védő hatású nitrogén-monoxid szabadgyök termelődését, illetve megakadályozza az endotélsejtek károsodását. Ahogy a menopauza után az ösztrogénszint csökken, a nők védettsége is fokozatosan megszűnik a szív- és érrendszeri betegségekkel szemben. A kutatás és gyógyszerfejlesztés egyik aktív témája az ösztrogén női nemi hormonális és szív- és érrendszeri védő hatásainak elkülönítése: a nem feminizáló hatású, de infarktus ellen védő ösztrogénszármazékok nagyon ígéretesek lehetnének.

Az is jól ismert tény, hogy a nők várható életkora hosszabb, mint a férfiaké. Európában a férfiaké 74 év, a nőké 84 év. Magyarországon sajnos mindkét nem esetében alacsonyabbak a számok: 68, illetve 77 év, de a nemek közötti különbség itt is megvan. Habár erről a különbségről számos evolúciós, életmóddal kapcsolatos és egyéb teória látott napvilágot, újabb kutatások azt a meglepő eredményt hozták, hogy a női mitokondriumok jelentősen kevesebb szabadgyököt termelnek, mint az azonos korú férfiakból izolált mitokondriumok. E hatás hátterében az állhat, hogy a női mitokondriumokban az ösztrogén hatására antioxidáns gének fejeződnek ki.

Összességében elmondhatjuk, hogy a szabadgyökök kutatása az elmúlt évtizedekben sok olyan, fontos eredményre vezetett, amelyek révén az egészséges szervezet működését jobban megértettük, és sok betegség, valamint az öregedés sejtszintű hátterébe is bepillantást nyertünk. Sokféle szabadgyök és oxidáns létezik, és ezek különféle szerepeket játszanak, mind egészségben, mind betegségben. A szervezetnek erős védekezőrendszerei vannak a szabadgyökök ellen, amelyeket azonban életmódunkkal és táplálkozásunkkal tovább erősíthetünk. A szabadgyökök kutatása számos újfajta hatásmódú gyógyszer kifejlesztéséhez vezetett, és újabb, még hatékonyabb gyógyszerek fejlesztése is folyamatban van.